ISENTRESS 400 mg Comprimé flacon de 60
Retiré du marché le : 17/01/2008
Dernière révision : 01/08/2007
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : MSD CHIBRET
Source :
- ISENTRESS est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte en échappement immunovirologique, ayant présenté un échec ou une intolérance aux médicaments des 3 classes antirétrovirales (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Cette indication repose sur l'analyse de la réponse immunologique et virologique à 16 semaines dans deux études cliniques de phase III et à 24 semaines dans une étude clinique de phase IIb.
- Cette indication repose sur l'analyse de la réponse immunologique et virologique à 16 semaines dans deux études cliniques de phase III et à 24 semaines dans une étude clinique de phase IIb.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au raltégravir ou à l'un des excipients.
- ISENTRESS ne doit pas être co-administré avec des médicaments inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital (voir rubrique interactions).
- Enfant : la tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
- Allaitement : quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH. Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.
- Hypersensibilité au raltégravir ou à l'un des excipients.
- ISENTRESS ne doit pas être co-administré avec des médicaments inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital (voir rubrique interactions).
- Enfant : la tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
- Allaitement : quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH. Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.
- Le raltégravir a une barrière génétique basse. ISENTRESS doit être utilisé en association avec au moins un autre médicament antirétroviral potentiellement actif.
- Les patients doivent être informés qu'ISENTRESS, comme les traitements antirétroviraux actuels, ne guérit pas l'infection par le VIH et n'a pas prouvé qu'il prévenait le risque de transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine. Les précautions appropriées doivent être maintenues.
- Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C :
Dans les études de phase III, les patients avec une hépatite B et/ou C active chronique (mais non aiguë) concomitante (n = 113/699 soit 16,2%) ont été autorisés à participer aux essais cliniques sous réserve que leurs tests hépatiques initiaux soient < = 5 fois la limite supérieure de la normale.
Globalement, le profil de tolérance d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C, les valeurs des ASAT et des ALAT ayant été légèrement plus élevées dans le sous-groupe avec co-infection et ce dans les 2 groupes de traitement.
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été typiquement observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
- Les patients doivent être informés qu'ISENTRESS, comme les traitements antirétroviraux actuels, ne guérit pas l'infection par le VIH et n'a pas prouvé qu'il prévenait le risque de transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine. Les précautions appropriées doivent être maintenues.
- Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C :
Dans les études de phase III, les patients avec une hépatite B et/ou C active chronique (mais non aiguë) concomitante (n = 113/699 soit 16,2%) ont été autorisés à participer aux essais cliniques sous réserve que leurs tests hépatiques initiaux soient < = 5 fois la limite supérieure de la normale.
Globalement, le profil de tolérance d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C, les valeurs des ASAT et des ALAT ayant été légèrement plus élevées dans le sous-groupe avec co-infection et ce dans les 2 groupes de traitement.
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été typiquement observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
- L'évaluation de la tolérance d'ISENTRESS chez les patients préalablement traités est basée sur les données de tolérance combinées de 3 études cliniques randomisées (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019) ayant utilisé la dose recommandée d'ISENTRESS (400 mg x 2/jour) en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 507 patients, comparativement à 282 patients prenant un placebo en association avec le TO. Au cours de la phase de traitement en double aveugle, le suivi total a été de 260,8 patients-année dans le groupe ISENTRESS 400 mg x 2/jour et de 126,6 patients-année dans le groupe placebo.
- Pour les patients du groupe ISENTRESS (400 mg x 2/jour) + TO et ceux du groupe comparateur placebo + TO dans l'analyse combinée des 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%), quelle que soit leur intensité et quelque soit le traitement associé, ont été respectivement : diarrhée chez 15,6% et 19,1%, nausées chez 9,5% et 13,1%, céphalées chez 8,7% et 11,7% des patients. Dans cette analyse combinée, les taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables ont été de 1,8% chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 1,4% chez les patients traités par placebo + TO.
- Les effets indésirables cliniques liés au traitement, d'intensité modérée à sévère survenus chez > = 2% des patients préalablement traités dans le groupe ISENTRESS 400 mg + TO (n = 507) et dans le groupe comparateur placebo + TO (n = 282) ont été la diarrhée (3,7% et 3,5%), les nausées (2,2% et 3,2%) et les céphalées (2,2% et 1,4%).
- Les effets indésirables survenus chez moins de 2% des patients préalablement traités (n = 789) du groupe ISENTRESS + TO et d'intensité modérée à sévère sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes.
- Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> = 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
- Troubles cardiaques :
Peu fréquent : infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.
- Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie, anémie macrocytaire, neutropénie.
- Troubles du système nerveux :
. Fréquent : sensations vertigineuses.
. Peu fréquent : neuropathie périphérique, allodynie, neuropathie, paresthésies, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension.
- Troubles oculaires :
Peu fréquent : troubles visuels.
- Troubles de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : vertiges.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Peu fréquent : épistaxis.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Fréquent : douleur abdominale.
. Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, dyspepsie, flatulence, gastrite, glossite, constipation, vomissements.
- Troubles du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : néphropathie toxique, syndrome néphrotique, nycturie, pollakiurie, défaillance rénale, insuffisance rénale.
- Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : lipodystrophie acquise, éruption, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, dermatite acnéiforme, hyperhidrose, érythème, lipo-atrophie, sueurs nocturnes, xérodermie, prurit.
- Troubles musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent : douleur des extrémités, arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleur musculosquelettique, myalgie, myosite.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : diabète sucré, anomalie des graisses corporelles, obésité centrale, dyslipidémie, faciès émacié, hyperlactacidémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'appétit, perte de poids, prise de poids.
- Infections et infestations :
Peu fréquent : cellulite, herpès, infection cutanée.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : asthénie, fatigue.
. Peu fréquent : pyrexie, gêne thoracique, frissons, sensation de chaleur, inflammation, irritabilité.
- Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent : hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse.
- Troubles hépatobiliaires :
Peu fréquent : hépatite, hépatomégalie.
- Troubles des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : troubles de l'érection, gynécomastie.
- Troubles psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, insomnie, rêves étranges, anxiété.
EVENEMENTS GRAVES RARES :
Liés au médicament :
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés dans les 3 études cliniques Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019 : hypersensibilité (réaction d'hypersensibilité chez 4 patients traités par ISENTRESS ; 2 patients ont interrompu le traitement et ont pu le reprendre après un test de réintroduction ; 2 patients ont poursuivi le traitement), anémie, neutropénie, infarctus du myocarde, gastrite, hépatite, néphropathie toxique et insuffisance rénale, hypersensibilité médicamenteuse.
APPARITION DE TUMEURS :
Un taux de cancers plus élevé a été observé, en particulier dans les 3 premiers mois de traitement, chez les patients prétraités utilisant ISENTRESS en association avec un TO, comparativement aux patients recevant un placebo en association avec un TO ; plusieurs de ces cancers étaient des récidives. Les types et les taux des cancers étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée (certains patients avaient un nombre de CD4 inférieur à 50 cellules/mm3 et la plupart avaient un diagnostic de SIDA). Les cancers comprenaient sarcome de Kaposi, lymphome, carcinome cellulaire squameux, carcinome hépatocellulaire et cancer anal. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'ISENTRESS et l'apparition de ces tumeurs, en particulier viro-induites n'est pas établie à ce jour.
ANOMALIES BIOLOGIQUES :
Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondant à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019) sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Anomalies biologiques de Grade 3 - 4* rapportées chez > = 2% des patients prétraités :
Paramètre de Laboratoire (Unité) / Limite : ISENTRESS** (n = 507) / Placebo** (n = 282).
- Biochimie :
. Bilirubinémie totale (mg/dl) :
Grade 3 / 2,6 - 5,0 x LSN : 3,0% / 2,5%.
Grade 4 / > 5,0 x LSN : 0,6% / 0,0%.
. ASAT (UI/L) :
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,0% / 2,1%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,4% / 0,4%.
. ALAT (UI/L).
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,6% / 1,4%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,6% / 0,4%.
*Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondent à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019).
**ISENTRESS 400 mg et son placebo ont été administrés avec un traitement antirétroviral de fond optimisé (TO).
LSN = Limite Supérieure de la Normale.
- Pour les patients du groupe ISENTRESS (400 mg x 2/jour) + TO et ceux du groupe comparateur placebo + TO dans l'analyse combinée des 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%), quelle que soit leur intensité et quelque soit le traitement associé, ont été respectivement : diarrhée chez 15,6% et 19,1%, nausées chez 9,5% et 13,1%, céphalées chez 8,7% et 11,7% des patients. Dans cette analyse combinée, les taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables ont été de 1,8% chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 1,4% chez les patients traités par placebo + TO.
- Les effets indésirables cliniques liés au traitement, d'intensité modérée à sévère survenus chez > = 2% des patients préalablement traités dans le groupe ISENTRESS 400 mg + TO (n = 507) et dans le groupe comparateur placebo + TO (n = 282) ont été la diarrhée (3,7% et 3,5%), les nausées (2,2% et 3,2%) et les céphalées (2,2% et 1,4%).
- Les effets indésirables survenus chez moins de 2% des patients préalablement traités (n = 789) du groupe ISENTRESS + TO et d'intensité modérée à sévère sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes.
- Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> = 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
- Troubles cardiaques :
Peu fréquent : infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.
- Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie, anémie macrocytaire, neutropénie.
- Troubles du système nerveux :
. Fréquent : sensations vertigineuses.
. Peu fréquent : neuropathie périphérique, allodynie, neuropathie, paresthésies, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension.
- Troubles oculaires :
Peu fréquent : troubles visuels.
- Troubles de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : vertiges.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Peu fréquent : épistaxis.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Fréquent : douleur abdominale.
. Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, dyspepsie, flatulence, gastrite, glossite, constipation, vomissements.
- Troubles du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : néphropathie toxique, syndrome néphrotique, nycturie, pollakiurie, défaillance rénale, insuffisance rénale.
- Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : lipodystrophie acquise, éruption, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, dermatite acnéiforme, hyperhidrose, érythème, lipo-atrophie, sueurs nocturnes, xérodermie, prurit.
- Troubles musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent : douleur des extrémités, arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleur musculosquelettique, myalgie, myosite.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : diabète sucré, anomalie des graisses corporelles, obésité centrale, dyslipidémie, faciès émacié, hyperlactacidémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'appétit, perte de poids, prise de poids.
- Infections et infestations :
Peu fréquent : cellulite, herpès, infection cutanée.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : asthénie, fatigue.
. Peu fréquent : pyrexie, gêne thoracique, frissons, sensation de chaleur, inflammation, irritabilité.
- Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent : hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse.
- Troubles hépatobiliaires :
Peu fréquent : hépatite, hépatomégalie.
- Troubles des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : troubles de l'érection, gynécomastie.
- Troubles psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, insomnie, rêves étranges, anxiété.
EVENEMENTS GRAVES RARES :
Liés au médicament :
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés dans les 3 études cliniques Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019 : hypersensibilité (réaction d'hypersensibilité chez 4 patients traités par ISENTRESS ; 2 patients ont interrompu le traitement et ont pu le reprendre après un test de réintroduction ; 2 patients ont poursuivi le traitement), anémie, neutropénie, infarctus du myocarde, gastrite, hépatite, néphropathie toxique et insuffisance rénale, hypersensibilité médicamenteuse.
APPARITION DE TUMEURS :
Un taux de cancers plus élevé a été observé, en particulier dans les 3 premiers mois de traitement, chez les patients prétraités utilisant ISENTRESS en association avec un TO, comparativement aux patients recevant un placebo en association avec un TO ; plusieurs de ces cancers étaient des récidives. Les types et les taux des cancers étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée (certains patients avaient un nombre de CD4 inférieur à 50 cellules/mm3 et la plupart avaient un diagnostic de SIDA). Les cancers comprenaient sarcome de Kaposi, lymphome, carcinome cellulaire squameux, carcinome hépatocellulaire et cancer anal. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'ISENTRESS et l'apparition de ces tumeurs, en particulier viro-induites n'est pas établie à ce jour.
ANOMALIES BIOLOGIQUES :
Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondant à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019) sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Anomalies biologiques de Grade 3 - 4* rapportées chez > = 2% des patients prétraités :
Paramètre de Laboratoire (Unité) / Limite : ISENTRESS** (n = 507) / Placebo** (n = 282).
- Biochimie :
. Bilirubinémie totale (mg/dl) :
Grade 3 / 2,6 - 5,0 x LSN : 3,0% / 2,5%.
Grade 4 / > 5,0 x LSN : 0,6% / 0,0%.
. ASAT (UI/L) :
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,0% / 2,1%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,4% / 0,4%.
. ALAT (UI/L).
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,6% / 1,4%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,6% / 0,4%.
*Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondent à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019).
**ISENTRESS 400 mg et son placebo ont été administrés avec un traitement antirétroviral de fond optimisé (TO).
LSN = Limite Supérieure de la Normale.
Grossesse :
Il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques).
L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Allaitement :
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.
Il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques).
L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Allaitement :
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.
- Le raltégravir est essentiellement métabolisé par l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Le raltégravir n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 ni de l'UGT2B7.
- Le raltégravir n'est pas un substrat des cytochromes P450 (CYP). Il n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. Le raltégravir n'est pas un inducteur du CYP3A4.
- Le raltégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le raltégravir n'est pas un inhibiteur de P-gp.
- La co-administration d'ISENTRESS avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital n'est pas autorisée dans le cadre de l'ATU de cohorte d'ISENTRESS ; leur co-administration avec ISENTRESS peut en altérer les concentrations plasmatiques.
- Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :
Lors d'études d'interaction, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la lamivudine, du ténofovir, de l'étravirine et du midazolam.
- Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir :
Lors des études d'interaction, l'atazanavir/ritonavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du raltégravir.
Cependant, dans ces études, une variabilité inter-individuelle importante a été observée, ce qui nécessite une vigilance particulière lors de la co-administration du raltégravir avec ces médicaments.
- Le raltégravir n'est pas un substrat des cytochromes P450 (CYP). Il n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. Le raltégravir n'est pas un inducteur du CYP3A4.
- Le raltégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le raltégravir n'est pas un inhibiteur de P-gp.
- La co-administration d'ISENTRESS avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital n'est pas autorisée dans le cadre de l'ATU de cohorte d'ISENTRESS ; leur co-administration avec ISENTRESS peut en altérer les concentrations plasmatiques.
- Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :
Lors d'études d'interaction, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la lamivudine, du ténofovir, de l'étravirine et du midazolam.
- Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir :
Lors des études d'interaction, l'atazanavir/ritonavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du raltégravir.
Cependant, dans ces études, une variabilité inter-individuelle importante a été observée, ce qui nécessite une vigilance particulière lors de la co-administration du raltégravir avec ces médicaments.
- Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- La posologie recommandée est de 400 mg par voie orale, deux fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. ISENTRESS doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux (voir rubrique interactions).
- Sujet âgé :
Les informations disponibles chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Enfant :
La tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- La posologie recommandée est de 400 mg par voie orale, deux fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. ISENTRESS doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux (voir rubrique interactions).
- Sujet âgé :
Les informations disponibles chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Enfant :
La tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.
Sans objet.
- Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage d'ISENTRESS. Des doses uniques de 1600 mg et des doses multiples de 800 mg x 2/jour ont été étudiées dans les études de phase I sans manifestation toxique. Des doses occasionnelles de 1800 mg par jour ont été prises dans les études de phase II/III sans manifestation toxique. Sur la base des données disponibles, le raltégravir semble bien toléré à des doses allant jusqu'à 800 mg x 2/jour et en cas d'administration avec des médicaments qui augmentent l'exposition plasmatique du raltégravir de 50-70% (tels que le ténofovir et l'atazanavir). La marge thérapeutique du raltégravir est large ; le potentiel toxique lié à un surdosage est donc limité.
- En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique, si nécessaire. On ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable.
- En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique, si nécessaire. On ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable.
Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAL A USAGE SYSTEMIQUE.
ISENTRESS (raltégravir, MSD) est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
MECANISME D'ACTION :
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte au cours de la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas diriger la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale. Le raltégravir n'a pas inhibé de manière significative les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases alpha, bêta, gamma.
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO :
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir, à des concentrations de 31 +/- 20 nM, a inhibé la dissémination virale de 95% (IC95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, à des concentrations de 5 à 50 nM, le raltégravir a inhibé la dissémination virale de 95% dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, y compris des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase.
RESISTANCE :
- Les mutations observées dans l'intégrase du VIH-1 qui ont contribué à la résistance au raltégravir (développées soit in vitro soit chez des patients traités par le raltégravir) ont généralement comporté une substitution au niveau soit de Q148 (modification en H, K ou R) soit de N155 (modification en H) plus une ou plusieurs mutations supplémentaires (telles que : L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
- Les virus recombinants contenant une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont manifesté une capacité de réplication diminuée et une sensibilité réduite au raltégravir in vitro. Les mutations secondaires ont généralement augmenté la capacité de réplication virale et/ou encore diminué la sensibilité au raltégravir.
ELECTROPHYSIOLOGIE CARDIAQUE :
Dans une étude randomisée en cross-over, contrôlée versus placebo, 31 sujets sains ont reçu une dose unique de 1600 mg d'ISENTRESS, supérieure à la dose thérapeutique, et un placebo.
Aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques maximales de raltégravir ont été environ 4 fois plus élevées que les concentrations maximales obtenues après l'administration d'une dose de 400 mg.
EXPERIENCE CLINIQUE :
La démonstration de l'efficacité d'ISENTRESS repose sur l'analyse des données à 16 semaines de 2 essais en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, BENCHMRK 1 (Protocole 018) et BENCHMRK 2 (Protocole 019), chez des patients adultes prétraités, infectés par le VIH-1. Ces résultats d'efficacité sont basés sur l'analyse 24 semaines d'un essai d'étude de dose, contrôlé, randomisé, en double aveugle, le Protocole 005, chez des patients infectés par le VIH-1 prétraités.
- Efficacité d'ISENTRESS chez les patients prétraités :
. BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux essais de phase III, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, évaluant la tolérance et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes de traitements antirétroviraux administrés par voie orale (INTI, INNTI, IP). ISENTRESS administré en association avec un traitement de fond optimisé (TO) a été comparé à un groupe témoin recevant le traitement de fond optimisé seul. Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que les résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion. Des données d'efficacité à long terme d'ISENTRESS, jusqu'à 48 semaines, ont par ailleurs été obtenues dans le Protocole 005, essai d'étude de dose, contrôlé, randomisé, en double aveugle, évaluant ISENTRESS en association avec un TO versus le traitement de fond optimisé seul chez des patients prétraités.
. Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes ISENTRESS 400 mg x 2/jour et placebo.
Dans les essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, les patients ont été préalablement exposés à une médiane de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans et environ 16% d'entre eux étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B (6%), le virus de l'hépatite C (9%) ou les deux (1%).
Dans le Protocole 005, les patients avaient de même été préalablement exposés à une médiane de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans.
. Le tableau ci-dessous montre les facteurs pronostiques à l'inclusion dans le groupe ISENTRESS 400 mg x 2/jour et dans le groupe contrôle.
CARACTERISTIQUES DU TRAITEMENT OPTIMISE (TO) A L'INCLUSION :
BENCHMRK 1 et 2 combinés : ISENTRESS 400 mg x 2/j + TO (n = 462) / Placebo + TO (n = 237) //
Protocole 005 : ISENTRESS 400 mg x 2/j+ TO (n = 45) / Placebo + TO (n = 45).
- Nombre d' ARVs dans le TO :
Médiane (min, max) : 4,0 (1 à 7) / 4,0 (2 à 7) // 4,0 (3 à 7) / 4,0 (3 à 7).
- Nombres d'IP actifs dans le TO selon les test de Résistance Phénotypique* :
. 0 : 166 (35,9) / 97 (40,9) // 42 (93,3) / 37 (82,2).
. 1 ou plus : 278 (60,2) / 137 (57,8) // 3 (6,7) / 7 (15,6).
- Score de Sensibilité Phénotypique (PSS)** :
. 0 : 67 (14,5) / 44 (18,6) // 22 (48,9) / 13 (28,9).
. 1 : 145 (31,4) / 71 (30,0) // 13 (28,9) / 13 (28,9).
. 2 : 142 (30,7) / 66 (27,8) // 8 (17,8) / 11 (24,4).
. 3 ou plus : 85 (18,4) // 48 (20,3) / 2 (4,4) / 7 (15,6).
- Score de Sensibilité Génotypique (GSS)** :
. 0 : 115 (24,9) / 65 (27,4) // 32 (71,1) / 23 (51,1).
. 1 : 178 (38,5) / 96 (40,5) // 10 (22,2) / 10 (22,2).
. 2 : 111 (24,0) / 49 (20,7) // 1 (2,2) / 8 (17,8).
. 3 ou plus : 51 (11,0) / 23 (9,7) // 2 (4,4) / 4 (8,9).
*L'utilisation du darunavir dans le TO chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 IP actif.
**Le Score de Sensibilité Phénotypique (PSS) et le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) ont été définis par le nombre total d'ARVs du TO auxquels la souche virale du patient a montré une sensibilité phénotypique et une sensibilité génotypique respectivement, sur la base des tests de résistance phénotypique et génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO pour les GSS et PSS.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
- Résultats des analyses :
Les résultats d'efficacité regroupés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 à la semaine 16 chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour ou par placebo, ainsi que ceux du protocole 005 à la semaine 24, selon le critère principal de jugement prédéfini, sont présentés dans le tableau ci-dessous.
RESULTATS D'EFFICACITE :
BENCHMRK 1 et 2 combinés : Résultats d'efficacité à 16 semaines //
Protocole 005 : Résultats d'efficacité à 24 semaines.
- Caractéristiques à l'inclusion :
. RNA VIH plasmatique = CVpl médiane (range), log10 copies/ml : 4,7 (2 à 6) // 4,7 (3,5 à 5,9).
. Taux de CD4 médiane (range), cellules/mm3 : 120 (0 à 792) // 213 (30 à 1153).
- Résultats : ISENTRESS 400 mg x 2/j. (n = 459) / Placebo (n = 237) / Différence liée au Traitement //
ISENTRESS 400 mg x 2/j. (n = 45) / Placebo (n = 45) / Différence liée au Traitement.
. Patients avec CVpl < 400 copies/ml(a) : 355 (77,3) (73,2, 81,1) / 99 (41,8) (35,4, 48,3) / 35,6 (28,1, 42,7)(d) //
32 (71,1) (55,7, 83,6) / 7 (15,6) (6,5, 29,5) / 55,6 (36,5, 70,2)(d).
. Patients avec CVpl < 50 copies/ml(a) : 283 (61,7) (57,0, 66,1) / 82 (34,6) (28,6, 41,0) / 27,1 (19,4, 34,4)(d) //
25 (55,6) (40,0, 70,4) / 6 (13,3) (5,1, 26,8) / 42,2 (23,4, 58,4)(d).
. Patients avec réduction de la CVpl > 1 log10 OU patients avec CVpl < 400 copies/ml(a) :
387 (84,3) (80,7, 87,5) / 109 (46,0) (39,5, 52,6) / 38,3 (31,1, 45,4)(d) //
36 (80,0) (65,4, 90,4) / 8 (17,8) (8,0, 32,1) / 62,2 (43,5, 75,8)(d).
. Variation moyenne de la CVpl par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)(b),(c) :
-1,88 (-1,97, -1,79) / -0,92 (-1,06, -0,79) / -0,96 (-1,12, -0,79)(e) //
-1,87 (-2,16, -1,58) / -0,35 (-0,61, -0,09) / -1,52 (-1,90, -1,14)(f).
. Variation moyenne du taux des CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)(b) :
84 (75, 93) / 36 (26, 45) / 48 (35, 61)(e) //
113 (76, 150) / 5 (-10, 21) / 107 (68, 147)(f).
(a)Les patients non répondeurs sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont considérés à partir de leur arrêt comme des échecs.
Le nombre (%) de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance à 95% est reporté.
(b)La valeur à l'inclusion est reportée pour les échecs virologiques, en excluant toutes autres valeurs manquantes.
La variation moyenne et son intervalle de confiance à 95% est reporté.
(c)La variation moyenne observée par rapport à la valeur à l'inclusion de la CVpl RNA VIH en Log10 pour chaque groupe a été calculée en utilisant l'imputation conventionnelle (remplacer CVpl RNA VIH < 400 copies/ml par 400 copies/ml en cas de signal détecté, ou 200 copies/ml en cas de signal non détecté).
(d)valeur de p < 0,001 selon les modèles de régression logistiques ajustés pour les facteurs pronostiques.
(e)valeur de p < 0,001 selon les modèles de régression linéaires ajustés pour les facteurs pronostiques.
(f)valeur de p < 0,001 selon les rank tests non paramétriques de Mann-Whitney-Wilcoxon.
- Génotype ou phénotype initial et résultat virologique :
Les réponses virologiques à la semaine 16 en fonction du score initial de sensibilité génotypique et phénotypique, obtenues dans les essais BENCHMRK 1 et 2 combinés, sont présentées dans le tableau suivant :
REPONSE VIROLOGIQUE A S16 EN FONCTION DU SCORE DE SENSIBILITE GENOTYPIQUE/PHENOTYPIQUE A L'INCLUSION :
BENCHMRK 1 et 2 combinés (Analyse en Echec Virologique reporté) :
ISENTRESS 400 mg x 2/j + TO (n = 447) : n / % de pts avec CVpl < 400 copies/ml à S16 / % de pts avec CVpl < 50 copies/ml à S16 //
Placebo + TO (n = 230) : n / % de pts avec CVpl < 400 copies/ml à S16 / % de pts avec CVpl < 50 copies/ml à S16.
- Score de Sensibilité Phénotypique (PSS)* :
. 0 : 62 / 61 / 50 // 44 / 5 / 2.
. 1 : 141 / 76 / 58 // 68 / 41 / 31.
. 2 : 138 / 88 / 72 // 63 / 49 / 41.
. 3 ou plus : 84 / 86 / 70 // 47 / 68 / 60.
Score de Sensibilité Génotypique (GSS)* :
. 0 : 111 / 57 / 45 // 63 / 10 / 6.
. 1 : 170 / 85 / 64 // 93 / 43 / 36.
. 2 : 109 / 92 / 76 // 48 / 77 / 65.
. 3 ou plus : 50 / 82 / 74 // 22 / 59 / 50.
*Le Score de Sensibilité Phénotypique (PSS) et le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) ont été définis par le nombre total d'ARVs dans le TO auxquels la souche virale du patient présentait une sensibilité phénotypique et génotypique respectivement, sur la base des résultats des tests de résistance virale phénotypique et génotypique.
L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO pour les GSS et PSS.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
- Résultats à long terme :
Des données d'efficacité à long terme d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour, jusqu'à 48 semaines, ont par ailleurs été obtenues dans le Protocole 005 chez des patients prétraités.
A 48 semaines de traitement, 64% des patients traités par ISENTRESS 400 mg x 2/jour ont maintenu leur charge virale plasmatique en dessous du seuil de 400 copies/ml et 46% d'entre eux en dessous du seuil de 50 copies/ml.
ISENTRESS (raltégravir, MSD) est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
MECANISME D'ACTION :
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte au cours de la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas diriger la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale. Le raltégravir n'a pas inhibé de manière significative les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases alpha, bêta, gamma.
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO :
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir, à des concentrations de 31 +/- 20 nM, a inhibé la dissémination virale de 95% (IC95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, à des concentrations de 5 à 50 nM, le raltégravir a inhibé la dissémination virale de 95% dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, y compris des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase.
RESISTANCE :
- Les mutations observées dans l'intégrase du VIH-1 qui ont contribué à la résistance au raltégravir (développées soit in vitro soit chez des patients traités par le raltégravir) ont généralement comporté une substitution au niveau soit de Q148 (modification en H, K ou R) soit de N155 (modification en H) plus une ou plusieurs mutations supplémentaires (telles que : L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
- Les virus recombinants contenant une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont manifesté une capacité de réplication diminuée et une sensibilité réduite au raltégravir in vitro. Les mutations secondaires ont généralement augmenté la capacité de réplication virale et/ou encore diminué la sensibilité au raltégravir.
ELECTROPHYSIOLOGIE CARDIAQUE :
Dans une étude randomisée en cross-over, contrôlée versus placebo, 31 sujets sains ont reçu une dose unique de 1600 mg d'ISENTRESS, supérieure à la dose thérapeutique, et un placebo.
Aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques maximales de raltégravir ont été environ 4 fois plus élevées que les concentrations maximales obtenues après l'administration d'une dose de 400 mg.
EXPERIENCE CLINIQUE :
La démonstration de l'efficacité d'ISENTRESS repose sur l'analyse des données à 16 semaines de 2 essais en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, BENCHMRK 1 (Protocole 018) et BENCHMRK 2 (Protocole 019), chez des patients adultes prétraités, infectés par le VIH-1. Ces résultats d'efficacité sont basés sur l'analyse 24 semaines d'un essai d'étude de dose, contrôlé, randomisé, en double aveugle, le Protocole 005, chez des patients infectés par le VIH-1 prétraités.
- Efficacité d'ISENTRESS chez les patients prétraités :
. BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux essais de phase III, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, évaluant la tolérance et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes de traitements antirétroviraux administrés par voie orale (INTI, INNTI, IP). ISENTRESS administré en association avec un traitement de fond optimisé (TO) a été comparé à un groupe témoin recevant le traitement de fond optimisé seul. Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que les résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion. Des données d'efficacité à long terme d'ISENTRESS, jusqu'à 48 semaines, ont par ailleurs été obtenues dans le Protocole 005, essai d'étude de dose, contrôlé, randomisé, en double aveugle, évaluant ISENTRESS en association avec un TO versus le traitement de fond optimisé seul chez des patients prétraités.
. Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes ISENTRESS 400 mg x 2/jour et placebo.
Dans les essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, les patients ont été préalablement exposés à une médiane de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans et environ 16% d'entre eux étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B (6%), le virus de l'hépatite C (9%) ou les deux (1%).
Dans le Protocole 005, les patients avaient de même été préalablement exposés à une médiane de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans.
. Le tableau ci-dessous montre les facteurs pronostiques à l'inclusion dans le groupe ISENTRESS 400 mg x 2/jour et dans le groupe contrôle.
CARACTERISTIQUES DU TRAITEMENT OPTIMISE (TO) A L'INCLUSION :
BENCHMRK 1 et 2 combinés : ISENTRESS 400 mg x 2/j + TO (n = 462) / Placebo + TO (n = 237) //
Protocole 005 : ISENTRESS 400 mg x 2/j+ TO (n = 45) / Placebo + TO (n = 45).
- Nombre d' ARVs dans le TO :
Médiane (min, max) : 4,0 (1 à 7) / 4,0 (2 à 7) // 4,0 (3 à 7) / 4,0 (3 à 7).
- Nombres d'IP actifs dans le TO selon les test de Résistance Phénotypique* :
. 0 : 166 (35,9) / 97 (40,9) // 42 (93,3) / 37 (82,2).
. 1 ou plus : 278 (60,2) / 137 (57,8) // 3 (6,7) / 7 (15,6).
- Score de Sensibilité Phénotypique (PSS)** :
. 0 : 67 (14,5) / 44 (18,6) // 22 (48,9) / 13 (28,9).
. 1 : 145 (31,4) / 71 (30,0) // 13 (28,9) / 13 (28,9).
. 2 : 142 (30,7) / 66 (27,8) // 8 (17,8) / 11 (24,4).
. 3 ou plus : 85 (18,4) // 48 (20,3) / 2 (4,4) / 7 (15,6).
- Score de Sensibilité Génotypique (GSS)** :
. 0 : 115 (24,9) / 65 (27,4) // 32 (71,1) / 23 (51,1).
. 1 : 178 (38,5) / 96 (40,5) // 10 (22,2) / 10 (22,2).
. 2 : 111 (24,0) / 49 (20,7) // 1 (2,2) / 8 (17,8).
. 3 ou plus : 51 (11,0) / 23 (9,7) // 2 (4,4) / 4 (8,9).
*L'utilisation du darunavir dans le TO chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 IP actif.
**Le Score de Sensibilité Phénotypique (PSS) et le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) ont été définis par le nombre total d'ARVs du TO auxquels la souche virale du patient a montré une sensibilité phénotypique et une sensibilité génotypique respectivement, sur la base des tests de résistance phénotypique et génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO pour les GSS et PSS.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
- Résultats des analyses :
Les résultats d'efficacité regroupés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 à la semaine 16 chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour ou par placebo, ainsi que ceux du protocole 005 à la semaine 24, selon le critère principal de jugement prédéfini, sont présentés dans le tableau ci-dessous.
RESULTATS D'EFFICACITE :
BENCHMRK 1 et 2 combinés : Résultats d'efficacité à 16 semaines //
Protocole 005 : Résultats d'efficacité à 24 semaines.
- Caractéristiques à l'inclusion :
. RNA VIH plasmatique = CVpl médiane (range), log10 copies/ml : 4,7 (2 à 6) // 4,7 (3,5 à 5,9).
. Taux de CD4 médiane (range), cellules/mm3 : 120 (0 à 792) // 213 (30 à 1153).
- Résultats : ISENTRESS 400 mg x 2/j. (n = 459) / Placebo (n = 237) / Différence liée au Traitement //
ISENTRESS 400 mg x 2/j. (n = 45) / Placebo (n = 45) / Différence liée au Traitement.
. Patients avec CVpl < 400 copies/ml(a) : 355 (77,3) (73,2, 81,1) / 99 (41,8) (35,4, 48,3) / 35,6 (28,1, 42,7)(d) //
32 (71,1) (55,7, 83,6) / 7 (15,6) (6,5, 29,5) / 55,6 (36,5, 70,2)(d).
. Patients avec CVpl < 50 copies/ml(a) : 283 (61,7) (57,0, 66,1) / 82 (34,6) (28,6, 41,0) / 27,1 (19,4, 34,4)(d) //
25 (55,6) (40,0, 70,4) / 6 (13,3) (5,1, 26,8) / 42,2 (23,4, 58,4)(d).
. Patients avec réduction de la CVpl > 1 log10 OU patients avec CVpl < 400 copies/ml(a) :
387 (84,3) (80,7, 87,5) / 109 (46,0) (39,5, 52,6) / 38,3 (31,1, 45,4)(d) //
36 (80,0) (65,4, 90,4) / 8 (17,8) (8,0, 32,1) / 62,2 (43,5, 75,8)(d).
. Variation moyenne de la CVpl par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)(b),(c) :
-1,88 (-1,97, -1,79) / -0,92 (-1,06, -0,79) / -0,96 (-1,12, -0,79)(e) //
-1,87 (-2,16, -1,58) / -0,35 (-0,61, -0,09) / -1,52 (-1,90, -1,14)(f).
. Variation moyenne du taux des CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)(b) :
84 (75, 93) / 36 (26, 45) / 48 (35, 61)(e) //
113 (76, 150) / 5 (-10, 21) / 107 (68, 147)(f).
(a)Les patients non répondeurs sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont considérés à partir de leur arrêt comme des échecs.
Le nombre (%) de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance à 95% est reporté.
(b)La valeur à l'inclusion est reportée pour les échecs virologiques, en excluant toutes autres valeurs manquantes.
La variation moyenne et son intervalle de confiance à 95% est reporté.
(c)La variation moyenne observée par rapport à la valeur à l'inclusion de la CVpl RNA VIH en Log10 pour chaque groupe a été calculée en utilisant l'imputation conventionnelle (remplacer CVpl RNA VIH < 400 copies/ml par 400 copies/ml en cas de signal détecté, ou 200 copies/ml en cas de signal non détecté).
(d)valeur de p < 0,001 selon les modèles de régression logistiques ajustés pour les facteurs pronostiques.
(e)valeur de p < 0,001 selon les modèles de régression linéaires ajustés pour les facteurs pronostiques.
(f)valeur de p < 0,001 selon les rank tests non paramétriques de Mann-Whitney-Wilcoxon.
- Génotype ou phénotype initial et résultat virologique :
Les réponses virologiques à la semaine 16 en fonction du score initial de sensibilité génotypique et phénotypique, obtenues dans les essais BENCHMRK 1 et 2 combinés, sont présentées dans le tableau suivant :
REPONSE VIROLOGIQUE A S16 EN FONCTION DU SCORE DE SENSIBILITE GENOTYPIQUE/PHENOTYPIQUE A L'INCLUSION :
BENCHMRK 1 et 2 combinés (Analyse en Echec Virologique reporté) :
ISENTRESS 400 mg x 2/j + TO (n = 447) : n / % de pts avec CVpl < 400 copies/ml à S16 / % de pts avec CVpl < 50 copies/ml à S16 //
Placebo + TO (n = 230) : n / % de pts avec CVpl < 400 copies/ml à S16 / % de pts avec CVpl < 50 copies/ml à S16.
- Score de Sensibilité Phénotypique (PSS)* :
. 0 : 62 / 61 / 50 // 44 / 5 / 2.
. 1 : 141 / 76 / 58 // 68 / 41 / 31.
. 2 : 138 / 88 / 72 // 63 / 49 / 41.
. 3 ou plus : 84 / 86 / 70 // 47 / 68 / 60.
Score de Sensibilité Génotypique (GSS)* :
. 0 : 111 / 57 / 45 // 63 / 10 / 6.
. 1 : 170 / 85 / 64 // 93 / 43 / 36.
. 2 : 109 / 92 / 76 // 48 / 77 / 65.
. 3 ou plus : 50 / 82 / 74 // 22 / 59 / 50.
*Le Score de Sensibilité Phénotypique (PSS) et le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) ont été définis par le nombre total d'ARVs dans le TO auxquels la souche virale du patient présentait une sensibilité phénotypique et génotypique respectivement, sur la base des résultats des tests de résistance virale phénotypique et génotypique.
L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO pour les GSS et PSS.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
- Résultats à long terme :
Des données d'efficacité à long terme d'ISENTRESS 400 mg x 2/jour, jusqu'à 48 semaines, ont par ailleurs été obtenues dans le Protocole 005 chez des patients prétraités.
A 48 semaines de traitement, 64% des patients traités par ISENTRESS 400 mg x 2/jour ont maintenu leur charge virale plasmatique en dessous du seuil de 400 copies/ml et 46% d'entre eux en dessous du seuil de 50 copies/ml.
ABSORPTION :
- Le raltégravir est rapidement absorbé avec un Tmax d'environ 3 heures après l'administration à jeun.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente de manière légèrement moins que proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours après l'administration. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
- Chez les patients traités par 400 mg deux fois par jour en monothérapie, l'exposition au raltégravir a été caractérisée par des moyennes géométriques de 14,3 µM.h pour l'ASC0-12 h et de 142 nM pour la C12 h.
- ISENTRESS peut être administré au cours ou en dehors des repas. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a augmenté l'ASC du raltégravir d'environ 19%. Un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption, entraînant une diminution d'environ 34% de la Cmax, une augmentation de la C12-h de 8,5 fois et un allongement du Tmax après l'administration d'une dose unique de 400 mg. L'effet de la consommation d'une gamme d'aliments sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre n'est pas connu. Le raltégravir a été administré au cours ou en dehors des repas dans les études pivots de tolérance et d'efficacité chez des patients infectés par le VIH.
DISTRIBUTION :
Le raltégravir se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur d'environ 83% sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière importante dans le cerveau.
METABOLISME ET ELIMINATION :
Après l'administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, la majeure partie provenant probablement de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9% et 23% de la dose. Le principal produit circulant a été le raltégravir, qui a représenté environ 70% de la radioactivité totale ; la radioactivité restante retrouvée dans le plasma a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Enfants :
La pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudiée chez l'enfant.
- Sujets âgés :
L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir a été évalué dans l'analyse composite et dans l'analyse pharmacocinétique (PC) de population. Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir.
- Sexe :
Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des jeunes volontaires sains (hommes et femmes). L'effet du sexe a par ailleurs été évalué dans une analyse composite des données pharmacocinétiques de 103 volontaires sains et de 28 patients infectés par le VIH traités par le raltégravir en monothérapie à jeun. L'effet du sexe a également été évalué dans une étude de pharmacocinétique de population sur les données de concentration obtenues chez 80 sujets sains et patients infectés par le VIH traités par le raltégravir seul ou en association avec d'autres médicaments, à jeun et en post-prandial. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- Insuffisance rénale :
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des patients avec une insuffisance rénale sévère. L'insuffisance rénale a par ailleurs été évaluée dans l'analyse pharmacocinétique composite.
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique posologie et mode d'administration). Aucune adaptation posologique ne semble nécessaire. Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
- Insuffisance hépatique :
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée. L'insuffisance hépatique a par ailleurs été évaluée dans l'analyse pharmacocinétique composite. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Origine ethnique :
L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du raltégravir a été évalué dans l'analyse composite. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du raltégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- Indice de masse corporelle (IMC) :
L'analyse composite a évalué l'effet de l'IMC sur la pharmacocinétique du raltégravir. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de l'IMC sur la pharmacocinétique du raltégravir. Aucun effet cliniquement significatif du poids corporel sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a par ailleurs été identifié dans l'analyse PC de population. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
POLYMORPHISME DE L'UGT1A1 :
Dans un essai clinique en cours, aucun élément n'indique que le polymorphisme de l'UGT1A1 modifie la pharmacocinétique du raltégravir sur la base des données disponibles encore limitées. Dans une comparaison de 7 sujets ayant le génotype *28/*28 avec 4 sujets ayant le génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) des ASC a été de 0,94 (0,36, 2,49).
- Le raltégravir est rapidement absorbé avec un Tmax d'environ 3 heures après l'administration à jeun.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente de manière légèrement moins que proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours après l'administration. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
- Chez les patients traités par 400 mg deux fois par jour en monothérapie, l'exposition au raltégravir a été caractérisée par des moyennes géométriques de 14,3 µM.h pour l'ASC0-12 h et de 142 nM pour la C12 h.
- ISENTRESS peut être administré au cours ou en dehors des repas. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a augmenté l'ASC du raltégravir d'environ 19%. Un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption, entraînant une diminution d'environ 34% de la Cmax, une augmentation de la C12-h de 8,5 fois et un allongement du Tmax après l'administration d'une dose unique de 400 mg. L'effet de la consommation d'une gamme d'aliments sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre n'est pas connu. Le raltégravir a été administré au cours ou en dehors des repas dans les études pivots de tolérance et d'efficacité chez des patients infectés par le VIH.
DISTRIBUTION :
Le raltégravir se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur d'environ 83% sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière importante dans le cerveau.
METABOLISME ET ELIMINATION :
Après l'administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, la majeure partie provenant probablement de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9% et 23% de la dose. Le principal produit circulant a été le raltégravir, qui a représenté environ 70% de la radioactivité totale ; la radioactivité restante retrouvée dans le plasma a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Enfants :
La pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudiée chez l'enfant.
- Sujets âgés :
L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir a été évalué dans l'analyse composite et dans l'analyse pharmacocinétique (PC) de population. Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir.
- Sexe :
Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des jeunes volontaires sains (hommes et femmes). L'effet du sexe a par ailleurs été évalué dans une analyse composite des données pharmacocinétiques de 103 volontaires sains et de 28 patients infectés par le VIH traités par le raltégravir en monothérapie à jeun. L'effet du sexe a également été évalué dans une étude de pharmacocinétique de population sur les données de concentration obtenues chez 80 sujets sains et patients infectés par le VIH traités par le raltégravir seul ou en association avec d'autres médicaments, à jeun et en post-prandial. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- Insuffisance rénale :
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des patients avec une insuffisance rénale sévère. L'insuffisance rénale a par ailleurs été évaluée dans l'analyse pharmacocinétique composite.
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique posologie et mode d'administration). Aucune adaptation posologique ne semble nécessaire. Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
- Insuffisance hépatique :
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Une étude de la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée. L'insuffisance hépatique a par ailleurs été évaluée dans l'analyse pharmacocinétique composite. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Origine ethnique :
L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du raltégravir a été évalué dans l'analyse composite. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du raltégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- Indice de masse corporelle (IMC) :
L'analyse composite a évalué l'effet de l'IMC sur la pharmacocinétique du raltégravir. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de l'IMC sur la pharmacocinétique du raltégravir. Aucun effet cliniquement significatif du poids corporel sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a par ailleurs été identifié dans l'analyse PC de population. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
POLYMORPHISME DE L'UGT1A1 :
Dans un essai clinique en cours, aucun élément n'indique que le polymorphisme de l'UGT1A1 modifie la pharmacocinétique du raltégravir sur la base des données disponibles encore limitées. Dans une comparaison de 7 sujets ayant le génotype *28/*28 avec 4 sujets ayant le génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) des ASC a été de 0,94 (0,36, 2,49).
Aucune étude n'a été réalisée avec ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par ISENTRESS. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique effets indésirables).
- Des effets ont été observés dans les études précliniques mais uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale et n'ayant donc que peu de pertinence pour l'usage clinique.
- Chez le chien, une étude d'escalade de la dose intraveineuse sur 3 jours a entraîné la mort de l'animal aux doses fortes, mortalité considérée comme résultant d'une arythmie cardiaque secondaire à la dose excessive de sel de potassium présente dans la formulation du médicament. De légers signes physiques ont été notés aux doses inférieures. Chez le chien, dans une étude de 7 jours par voie intraveineuse à 100 mg/kg/jour (exposition environ 23 fois supérieure à celle de la dose clinique), les effets liés au traitement se sont limités à des signes physiques comprenant une perte de poids, des augmentations minimes de l'urée, des augmentations des ASAT, des phosphatases alcalines, du cholestérol et d'une très légère dilatation des tubules rénaux.
- Des études de toxicité par administration répétée ont été conduites chez le rat (d'une durée de 6 mois) et chez le chien (d'une durée de 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé à 360 mg/kg/jour (exposition 9 fois supérieure à celle de la dose clinique). Chez le rat, la mort, précédée de signes physiques d'intolérance au médicament, a été observée à 600 mg/kg/jour (exposition 4,4 fois supérieure à l'exposition obtenue avec la dose humaine recommandée), mais pas à 120 mg/kg/jour (exposition 1,6 fois supérieure à l'exposition obtenue avec la dose recommandée). Chez le rat, une inflammation de la cavité nasale et une dégénérescence de la muqueuse gastrique ont été observées à 120 mg/kg/jour et sont évocatrices des propriétés irritantes du médicament.
- Potentiel mutagène :
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
- Potentiel cancérogène :
Des études de carcinogénicité du raltégravir à long terme (2 ans) sont en cours chez les rongeurs.
- Toxicité pour le développement :
. L'administration orale de doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour à de jeunes rats a produit des effets toxiques gastriques comparables à ceux observés chez les rats adultes. Aucune toxicité supplémentaire n'a été observée chez les jeunes rats, ce qui indique que ceux-ci n'ont pas été plus sensibles aux effets du médicament que les rats adultes.
. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires a été observée chez les petits de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, soit 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, à savoir 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Chez le chien, une étude d'escalade de la dose intraveineuse sur 3 jours a entraîné la mort de l'animal aux doses fortes, mortalité considérée comme résultant d'une arythmie cardiaque secondaire à la dose excessive de sel de potassium présente dans la formulation du médicament. De légers signes physiques ont été notés aux doses inférieures. Chez le chien, dans une étude de 7 jours par voie intraveineuse à 100 mg/kg/jour (exposition environ 23 fois supérieure à celle de la dose clinique), les effets liés au traitement se sont limités à des signes physiques comprenant une perte de poids, des augmentations minimes de l'urée, des augmentations des ASAT, des phosphatases alcalines, du cholestérol et d'une très légère dilatation des tubules rénaux.
- Des études de toxicité par administration répétée ont été conduites chez le rat (d'une durée de 6 mois) et chez le chien (d'une durée de 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé à 360 mg/kg/jour (exposition 9 fois supérieure à celle de la dose clinique). Chez le rat, la mort, précédée de signes physiques d'intolérance au médicament, a été observée à 600 mg/kg/jour (exposition 4,4 fois supérieure à l'exposition obtenue avec la dose humaine recommandée), mais pas à 120 mg/kg/jour (exposition 1,6 fois supérieure à l'exposition obtenue avec la dose recommandée). Chez le rat, une inflammation de la cavité nasale et une dégénérescence de la muqueuse gastrique ont été observées à 120 mg/kg/jour et sont évocatrices des propriétés irritantes du médicament.
- Potentiel mutagène :
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
- Potentiel cancérogène :
Des études de carcinogénicité du raltégravir à long terme (2 ans) sont en cours chez les rongeurs.
- Toxicité pour le développement :
. L'administration orale de doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour à de jeunes rats a produit des effets toxiques gastriques comparables à ceux observés chez les rats adultes. Aucune toxicité supplémentaire n'a été observée chez les jeunes rats, ce qui indique que ceux-ci n'ont pas été plus sensibles aux effets du médicament que les rats adultes.
. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires a été observée chez les petits de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, soit 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, à savoir 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h (voir rubrique grossesse et allaitement).
Pas d'exigence particulière.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Comprimé pelliculé ovale, de couleur rose, imprimé "227" sur une face.
- Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène.
- 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.
- 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.